Rabs üniteleri ve İzolatörler, Hareketli LF Üniteleri,
Rabs -Restricted Access Barriers ( Kısıtlı Erişim Bariyerleri )
Kısıtlı Erişim Bariyerleri-Tanım Ve Performans
KEB’ler ayırıcı cihazlar mı, gelişmiş temiz oda alanları mı yoksa her ikisi de midir?
Bariyer teknolojileri farmasötik endüstrilerinde uzun zamandır kullanılmaktadırlar. Bariyerler basit perdelerden sınırlamalara kadar geniş bir yelpazede incelenir, KEBler izolatör formundaki komple fiziksel bariyerlerdir. İsolatörlerin geliştirilmesi çok önemli olmuştur ve şimdi her zamankinden daha iyi özelleşmişlerdir. KEBler ise daha az özelleşmiş olmalarına karşın, çok önemli gelişmelerdendir.
KEBlerin potansiyel gelişiminde birçok etken vardır. Öncelikle tanımdan yola çıkarsak, performans gerekliliklerinden doğan teknik gelişmeler vardır. Düzenleme çerçevesinin sistemi açıklığa kavuşturması ve dolayısıyla kontrolleri geçmesi amacıyla tanımın geliştirilmesi oldukça önemlidir. Teknik ve tasarım gelişmeleri KEBlerin yapılandırma ve performans şeklinde kategorize edilmesini öngörmüştür.
Sistemler, ileri ISO 5 ile zone lanmış proses odalarından, kontaminasyon kriterlerini karşılayan ayırıcılar olan ISO 5’li izolatörler ve ISO 8 yelpazesinde bulunur. Bu makale tanımdan gerekliliklere dikkat edilmesi gereken konuları, performans yelpazesini karşılayacak şekilde yazmayı amaçlamıştır.
KEB Esasları
KEBleri izolatörlerden ayıran temel bir unsur vardır. KEBler kritik işlem alanı üzerinde “fiziksel ve aerodinamik bariyerler” kombinasyonlarıyla ürün koruması ve kontaminasyon kontrolü sağlar.
İzolasyon bariyeri ve fare deliği kombinasyonu ya da tünel sterilizasyonu gibi benzer izolatör tipleri kullanılsa da, aerodinamik bariyer kritik noktalardaki giriş ve çıkış alanlarına transferi kısıtlamaktadır. Ürünün korunması ve üretim anındaki ve transferindeki kontaminasyon riskinin azaltılması için proses ve çevreleyen ortamın ayrılması, özellikle insan kontaminasyonundan izole edilmesi için belirli bir skala uygulanır.
Hedefler ve Düzenleme Beklentileri
Sistem eğer performans ve risk düşürülmesi konularında gelişmiş aseptik proseslere katkıda bulunacak gerekli spesifikasyon ve belirlenmiş kurallara uyuyorsa yoğun bir incelemeye maruz kalmasını önlemeli beklentisi oluşmuştur. Denetleme prosedürü KEB leri aseptik işlem ürün koruma seviyeleri için denetleme veya sınıflandırma için kullanılmamalıdır.
Bu sebeplerden dolayı, KEB leri daha iyi tanımlama ve açıkça belirleme ihtiyacı doğmuştur. İlk girişimler Amerika’da çalışan bir bölümleri olan ISPE2 tarafından yapılmıştır, ve FDA tarafından harekete geçirilmiştir, günümüzde uluslar arası danışmanlık yapmaktadırlar. İngiltere de kurulan Parenteral Society tarafından bir girişim gelmiştir aseptik işlem seçeneklerini oluşturabilmek için KEB performans ayarlarını inceleyerek KEB, isolatör ve geleneksel temiz odaya uyarlamışlardır. İki girişimin de ortak noktası, tanımı geliştirmek ve KEB fikrinin gelişmiş aseptik uygulamalarda daha iyi uygulanması ve kontrol edilmesidir.
KEB’ler ve İzolatörler Arasındaki Geleneksel Farklar
Gelişmiş aseptik işlemlerde, izolatörlerin yalnızca ISO 8 yani D-Klas şartlandırılmış ortamlarda sıfır koloni üreten üniteler sunabildiği görülmüştür.
Temiz oda inşası ve operasyon arasındaki tasarruf hesabı izolatörün karmaşıklığı hem inşa hem de validasyon konularında arttıkça, giderek azalmaya başlar. Ancak, ayrılıklar prensibi ve yüksek sterilite garantileri bu duruma yol açmaktadır.
İzolatörlerin yüksek seviyelerde kontaminasyon kontrolü yapabilmesinin 5 şartı vardır. Bunlar:
- Fiziksel bariyer yüksek basınç ile kontrol edilip hava transferi ISO 5 ortam için temiz ortamlardan filtrasyon ile yapılmalıdır.
- Yüksek düzeylere kadar biyodekontaminasyon edebilme becerisi gereklidir, bu dekontaminasyon için HPV buharı gibi ortamdaki geo bacillus steraothermophilus bakterileri 6log seviyesine kadar indirgenmelidir.
- Bir operatör olmamalıdır, izolatörün kritik bölümüne biyodekontaminasyon sonrası ya da işlemler sonrası insan girmemelidir.
- Tüm ürünlere değen parçalar bölgedeki (CIP/SIP) cihazları ile ya da dezenfekte izolatörde aseptik transfer cihazları vasıtasıyla getirilip temizlenip sterilize edilir.
- İşlem yapılan yer ve çevresi uzaktan düzenli olarak izlenmeli ve olası sapmaların olabildiğince önüne geçilmelidir.
Kısıtlı Erişim Bariyerleri – KEB
Geleneksel olarak KEBler ISO 7 yani Class-B şeklinde şartlandırlmış yani iyi bir hava sınıfı altında operasyonel olurlar. Bu kısıtlı erişim bariyerleri, daha çok alan yaratma imkânı doğurur perdelenmiş bariyerler ve HEPA filtreler ile ISO 5 yani Class A sınıfı bir kritik alan elde edilebilir.
KEBlerin en önemli getirilerinden bir tanesi de valide edilmiş alanlarda operatör müdahalesi gereken durumlarda ve açık kapı ya da manuel müdahale durumlarında yüksek bir güvenlik seviyesi sağlar.
Duvar sistemi ,yüksek toksidite de çalışmaya elverişli izolatör sistemi,
KEBler ve İzlolatörler Arasındaki Geleneksel Farklar,
İzolatörler ve KEBler arasında temelde 5 tane farklılık bulunmaktadır.
- KEBler aerodinamik ve fiziksel bariyerler kombinasyonudur, ideal şartlarda, pozitif basınç altında tutulur ve temiz hava filtrasyonu sağlanıp en az ISO 5 koşullarındaki odalarda bulunurlar.
- KEBlerde dezenfektasyon genellikle manuel olarak yapılır, ve cihazla olan temas steril ürünün bulunduğu yerlerde çok önemlidir.
- Geleneksel olarak KEBler ikiye ayrılır, bunlar aktif ve pasif KEB lerdir. Pasif sistemde, genel olarak in proses kısmına bir erişim sağlanmaz ancak aktif KEB lerde gerekli validasyon ve kontroller yapıldıysa bu erişime izin verilir.
- Dezenfektasyon yapıldıktan sonra bir komponent girmesi gerekiyorsa tekrardan kontaminasyonu önlemek için aseptik transfer cihazları kullanılmalıdır.
- KEB ler de izolatörler gibi bulundukları alanlardaki kritik bölgeleri izleme özelliğine sahip olmalı ve mikrobiyolojik kontaminasyon seviye değişimlerine hassasiyet gösterip gerekli müdahaleyi yapabilmelidir.
KEBler-Biyodekontaminasyon-Dezenfektasyon
Dezenfektasyon yüksek performans ve sterilite garantisi için çok önemli bir faktördür. İzolatörler genellikle sporoid gazlı içeren ki bu genellikle hidrojen peroksit olur, yüksek yoğunluklu bir dezenfektasyon yaparlar. Manuel temizliğin her zaman kendine göre zorlukları olacaktır, özelliklede karmaşık yüzeyleri olan otomasyonlu cihazlar için.
Bu sebeplerden dolayı, KEB sistemleri de izolatörler gibi log6 seviyesinde sporosoid ile temizlenmiş ortamlarda kullanılmalıdır. Sporodial gaz ile temizleme ürünün korunması açısından ve ISO 8 ortam kullanımı için çok önemlidir.
Kullanıcı Gereklilikleri “Fonksiyonlar ve Özellikler”
Kullanıcı gereklilikleri tablosunu inceledikten sonra KEBlerin farklı fonksiyon ve özellikler kullanılarak performans ve veriminin değişeceğini görebiliriz. Bu skalanın bir ucunda, temel seviyede, ISO 5 temizlik seviyesinin sağlanabilmesi, çevreden ve insandan kaynaklı kirliliklerin önlenmesi amacıyla KEBler yerel temiz oda iyileştiricileri olarak kullanılabilirler.
KEBlerin kapalı sistemler olmadığı ve çalışma anında müdahalelerin gerektiği konusunda bir görüş bulunmaktadır. Ortam daha temiz ve steril oldukça, izolatörlerden farklılıkları belirginleşmektedir.
Manuel müdahaleler riski arttırdığı için, ilk öncelik bu müdahalelerden sakınmaktır, ancak bulunan durumda eğer manuel olarak müdahale edilmesi gerekiyorsa gerekli güvenlik ve temizlik önlemlerinin alındığından emin olmak çok önemlidir.
Risk faktörlerini azaltıcı bir örnek vermek gerekirse, baş üstü seviyesinde bulunan ve aşağı akış yönüne sahip HEPA filtreler kullanılırsa, operatör kaynaklı kirliliklerin ve eldivenlerin dış ortamla oluşturduğu kirliliğin en aza indiğini görebiliriz.
KEB lerden dışa doğru hava akışının kapı açıkken gerçekleşeceğini bekleriz. Bu da aktif KEB lerin bir özelliğidir.
Skalanın diğer ucunda, yüksek seviyeli KEBler, yani sporisidal gazlar ile dezenfekte edilen ve çok sayıda kontrol mekanizmasına sahip olabilen cihazlar vardır. Örneğin basınç farkını ayarlayarak 15Pa üzeri bir fark yaratarak ve HEPA filtrelerini kullanarak ISO 8 seviyesinde yani D-Klas bir ortamda çalışılabilir.
En temel zorluk olan sporosidal gazlama dışındaki diğer temel sorun kirli havanın kanallara dönmesinin engellenmesi sorunudur. Tek yönlü hava akışı kullanan bu sistemler, çok fazla çevirim yaptıkları için, kullanılan havayı gerekli işlemlerden geçirip tekrar kullanırlar, bu oran yaklaşık %10- %30 aralığındadır.
KEB ler odanın hava döngüsünü yaparken kritik alanlar etrafında kontrol araçları kullanılacağından dolayı, hava HVAC’tan geçmek durumunda kalır. Bu sebeple odanın bir geri dönüş tesisatına ayrıca ihtiyacı kalmaz. Bu teknik ve kurulum açılarından büyük kolaylık sağlamasının yanında, en önemli noktalardan biri olan temiz hava sorununun da çözümü olmuş olur.
Geleneksel aseptik temiz odalarda kullanılan, gelişmiş “zone”lama yöntemi ile aseptik operasyonlarda yüksek seviyede ayraç olan, ürün korunmasında ciddi yere sahip olan ve riskleri düşüren ayraç yani “seperatör” cihazlarının ciddi farkları vardır.
Eğer risk bazlı bir yaklaşım izlenirse, operasyonel, ürün sterilitesini göze alan, kalite ve güvenlik konularını temel alan bir sistem uygulanmalıdır.
Tüm aseptik üretimlerde olduğu gibi, bu durumda da dolum sırasında operatörler görülebilmeli ve gerekli kontroller yapılmalıdır.
Temel Seviye KEB’ler
Temel seviye KEB kritik alanlarında, ISO 5, HEPA filtresi temiz odada bağımsız değildir, dışa potansiyel hava çıkışı çok sınırlıdır, aynı şekilde basınç kontrolleri de oldukça kontrollüdür. Operasyonlar sırasında açık kapı ile müdahale yapılmaz, bu sebeple kontrol daha kolaydır.
Her ne kadar yüksek prosedür kontrolleri gerekse de, üretim esnasında ISO 5 seviyesinde insan müdahalesi de olabilir. Elbette insan müdahalesi olduğu durumlarda kontaminasyon riski ciddi şekilde yükselmektedir.
Standard Seviye KEBler
Standard seviyeli KEB ler ile çalışılırken, ISO 7 ortamındaki kirlilik, yine manual olarak risk yaratmakta olmakla birlikte, steril elbisesini giyen operatörlerin ekstra prosedürler ile çalıştığı ve risklerin ve güvenlik önlemlerinin arttığı görülür.
HEPA filtre yatağı ve onu saran oda arasında bir basınç ilişkisi zorunluluğu olmamakla birlikte, KEB sistemleri içerisinde pozitif basınç kalması sistem güvenliği açısından daha verimli ve GMP kurallarını pekiştiren bir özelliktedir.
Besleme tankları, örneğin tıpalar için, ve besleme yolları tipik olarak yerinde sterilize edilemez. Bu yüzden dezenfektasyon için ayarlanan zamanlama çok kritiktir.
Beklenen İşlem Takibi Şu Şekildedir
Temiz bir KEB, tüm kapıları açık, HVAC ünitesi çalışır durumda, kurulum için hazır olmalıdır.
Manual dezenfeksiyon gerektiren parçaların sökülmesi ya da uygun işlemin yapılıp yerinde sterilizasyon yapılması gerekmektedir.
HVAC ünitesi çalışırken KEB i dezenfekte etmek, kapıları kısıtlı şekilde açıp kapatarak bölüm bölüm işlemlerin yapılması.
KEB HVAC operasyonel haldeyken, ve “downflow” hava akışı devam ederken steril ve kapalı olacak şekilde besleme tankları ve besleme yolları konulur.
Kapakları kaldırılır ve tüm kapılar kilitlenir.
Potansiyel kirli yüzeyleri son kez dezenfekte edilir.
Ürünün temasta kalan tüm yüzeylerinin “SIP”lenmesi.
Yüksek Seviye KEBler
Yüksek seviye KEB lerin Standard KEB lerden en büyük farkları, sistemin içinde sporisidal gaz verme operasyonu yapılabilmesidir. (İzolatörlerde olduğu gibi).
Eğer sporisidal gaz verme operasyonu kullanılıyorsa, steril besleme kapları yüksek seviyelerde (log6) dezenfekte edilebilirler. Bu da, besleme kaplarının dış ortamla olan ilişkileri ve dezenfektasyon sorununu ortadan kaldırır.
Yüksek seviye KEB lerin kullanılması sonucu, ISO 8 ortamlarda çalışma imkanı doğacağından, aseptik proseslerin buralarda yapılması yüksek maliyetlerden kurtaracaktır. Bu sebeple bu düzeydeki KEB lerin geliştirilmesi ile ilgili çalışmalar hızla devam etmektedir.
KEB lerin Sporisidal Gazlanması
KEB sistemlerini gazlamak için iki yöntem vardır:
Mühürlü kapakçıklarla kritik alan etrafındaki aerodinamik etkiyi mühürleyen bir sistem,
Odanın ve içindeki KEB in birlikte sporisidal gazlanması.
KEB’in Tek Başına Sporisidal Gazlanması
Bu konfigürasyonda KEB, aynen bir izolatör gibi mühürlenip gazlama ve içerdeki gazların alınması operasyonları gerçekleştirilir. Kontrollü kapakçıklar, kritik nokta tabanlarında, hava çıkış alanlarında kapanarak mühürlemeyi sağlar.
Gaz enjeksiyonu, yüksek bir verimlilikle doğrudan kritik alana verilir tüm KEB içine eşit dağılıp HEPA filtreden geçer. Aerasyon operasyonunu hızlandırmak için katalizörler kullanılabilir.
Temiz Oda ve KEBlerin Birlikte Sporisidal Gazlanması
HPV (hidrojen peroksit buharı) kullanımındaki elde edilen yüksek dezenfektasyon başarısı (log6 Seviyesi) bu seçeneği geçerli kılabilmiştir. Odaların sporisidal gazlanması günümüzde birçok biyolojik tesis ve hastanede uygulanmaktadır.
Bu tip operasyon düzeni, özellikle tesis içindeki alanlarda karmaşık ve homojen olmayan yüzeyler varsa verimli olarak kullanılır. Dezenfeksiyon esnasında insanlar bulunmaz, ve manuel olarak yapılamaz, proses tekrarlanabilir ve dezenfektasyon konusunda son derece güvenlidir. Bu işlemler manuel temizlemenin yerini dolduramaz ama tamamlayıcı işlemlerdir.
KEB Sistemleri Sporisidal Gazlama Yöntemleri
Grup 1: Kapalı izolatör sistemleri, CIP/SIP ile gerekli sporisidal gazlama yapılır, oldukça hızlı ve aseptik araçlardır. D sınıfı alanlar içinde çalışabilirler.
Grup 2: Açık izolatör sistemleri. Sporisidal gazlandıktan sonra (kapalı sistem olarak) CIP/SIP ile hızlı aseptik olarak temizlenirler. Kontrollü ancak kritik noktalara açık erişim noktaları bulunur, ürüne erişim için çeşitli tüneller vardır. Bunlara fare deliği denir ve ürün çıkışı için kontrol imkanı verir. D sınıfı ya da daha üst sınıf ortamlarda kullanılabilir.
Grup 3: Yüksek seviye KEBler aktif yapılandırma ile çalışırlar CIP/SIP ile sporisidal olarak gazlanırlar ve eldivenle erişim sağlanabilir, aseptik transfer araçları D sınıfı alanlar içinde bulunmalıdır.
Grup 4: Standard seviye KEBler aktif yapılandırma ile çalışırlar manuel sporisidal dezenfeksiyon yapılır, CIP/SIP gereklidir, aseptik transfer araçları B sınıfı alanlar içinde bulunabilirler. Kontrollü operatör erişimi olabilir.
Grup 5: Temel seviye KEBler, pasif yapılandırma ile çalışırlar, manuel sporisidal dezenfeksiyon yapılır, CIP/SIP gereklidir, eldivenli ulaşım ya da transfer B sınıf alanlar içinde yapılabilir, operatör müdahalesi ya da açık kapı erişimi olmaz.
Grup 6: Geleneksel KEBler. Uygun bariyerler ile A-B sınıfı alanlar içinde çalıştırılabilirler, erişime açıktırlar.
Grup 7: KEB ve izolatör kombinasyonu kullanılarak geliştirilen çözümler. Bu durumlar özel gereklilikler ve önlemlere sahiptir, her kombinasyonun farklı özellikleri vardır.
Sonuçlar:
Kontaminasyon kontrol özellik ve fonksiyonlarını birlikte kullanma düşüncesi daha iyi bir sterilite güvencesi ve risk düşürmek adına farklı performans seviyelerine çekilmiştir. Bu da KEBlerin hem aseptik proses gruplarına hem de seçeneklerine ayrılmasına yardımcı olur. Belirlenen özellik ve seçenekler sonucunda kişiye ve duruma özel seçenekler kullanmak mümkündür.
KEBlerin iki temel felsefesi yani oda için de temiz alan cihazları olarak kullanmak veya, tamamen ayırıcı cihazlar olarak kullanmak önemli bir kavramdır. Temiz alan içinde düşük seviye KEB ler kullanılabilirken, ayırıcı amaçlı kullanımlarda, düşük temizlik seviyesinde odalarda yüksek seviyeli KEB lerle çalışılabilir. Bu da kullanıcı için farklı strateji seçme imkânı doğurur.
Temel öğeleri sabit tutmak şartıyla tanım açıktır. Örneğin KEB in temel tanımı, fiziksel ve aerodinamik bariyer oluşturur. Bu da demektir ki herhangi bir kapalı sistem eğer daha kuvvetli bir proses gerektiriyorsa izolatördür.
İzolatöre açık kapı erişimi vermek onu KEB yapmaz. Sadece basit bir ekran ya da esnek perdeler koyarak da KEB elde edilemez. Burada edinilen bilgiler, yeni fikirler çıkarır ve ileride hem teknoloji, hem de kural ve standartlara yardımcı olması, KEB lerin gelişiminde katkı sağlaması ümit edilir.
Duvar arkasında, ( Teknik bölümde ) yerleşen teknolojik tesisat karmaşası, Gıda , sanayi, evsel ve kurumsal alanlarda kullanılan kimyasal dezenfektan veya antiseptiklerin bakterisidal, fungisidal, sporisidal aktivitelerinin değerlendirilmesi için TS EN 1040, TS EN 1650, TS EN 1276, TS 6776 EN 13704 gibi standartlara uygun analiz metodları kullanılmalı ve elde edilen sonuçlar, standartlarda belirtildiği gibi “en az 10 üzeri 5, 10 üzeri 4, 10 üzeri 3 düzeyinde bakterilerde ,küflerde vs. azalma meydana getirir” şeklinde ifade edilmeli.
Bakterisidal etki: Ürünün Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus ve Enterococcus hirae referans suşlarına ait canlı bakteriyel hücrelerin sayısında en az 10 üzeri 5’lik (logaritma 5) düzeyde azaltma gücü.
Bakterisidal etkinin tespit edilmesi için ürün 10 üzeri 8 düzeyinde bakteri hücresi içeren süspansiyon ile kirletilir.
Fungisidal etki: Ürünün Candida albicans ve Aspergillus niger referans suşlarına ait maya hücresi ve küf sporlarının sayısında en az 10 üzeri 4’ lük (logaritma 4) düzeyde azaltma gücü.
Fungisidal etkinin tespiti için ürün 10 üzeri 7 düzeyinde mantar hücresi içeren süspansiyon ile kirletilir.
Sporisidal etki: Ürünün Bacillus subtilus referans suşuna ait bakteriyel sporların sayısında en az 10 üzeri 3’ lük (logaritma 3) ve Bacillus cereus gibi sporlu bakterilerin sayısında en az 10 üzeri 4 (logaritma 4) düzeyde azaltma gücü olarak tarif edilmektedir.
Sporisidal etkinin tespiti için ürün 10 üzeri 6 düzeyinde sporlu bakteri hücresi içeren süspansiyon kullanılır.
Sektörüm Dergisi 61. sayı
